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临床上类风湿关节病与肝损伤的关系

2018-06-06 10:51

  当类风湿性关节炎(RA)患者存在肝损害时,有时难以确定其是RA的肝表现,还是相关的原发性肝病或在RA治疗期间发展的肝毒性肝病,且通常用于风湿病的药物具有肝毒性,难以区分原发性肝病的表现和所用药物的潜在肝毒性。这篇文章包含了临床实践中常见问题的最相关和最新的信息,目的是提供全面的,简明的数据,帮助医生鉴别这有症状或无症状肝病RA患者,从而及时诊断和治疗。

  类风湿性关节炎是主要滑膜组织的结缔组织最常发生的自身免疫性疾病。Still等人第一次观察到RA和肝损伤之间可能的关联。据报道18-50%的患者随着RA活性的变化出现异常肝试验。同样,65%的非选择性RA患者肝活检异常。92%的RA患者在尸检过程中发现的肝脏改变大多为轻度,非性和无相关性肝肿大。

  自身免疫性肝病:RA患者最常见的自身免疫性肝病为原发性胆汁性肝硬化(PBC),其次为自身免疫性肝炎(AIH)和原发性硬化性胆管炎(PSC)。PBC是一种自身免疫性慢性胆汁淤积性肝病,在RA患者中有1-10%被诊断出。PBC的诊断依据三个标准中的两个来确定:碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶的升高,抗线粒体抗体(AMA)的存在和PBC的组织学特征。

  非酒精性脂肪肝病:非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种无症状病症,从简单脂肪肝的发展开始,发展为脂肪性肝炎,纤维化,肝硬化,并且对于某些人可能导致癌症。RA患者中NAFLD的患病率不同。大约31%的RA患者有发展为NAFLD的风险,只有约1.4%患有晚期疾病。RA和NAFLD有一些与炎症相关的常见因素。在这两种疾病中,都有引起炎症的重叠病原性变化。RA患者与NAFLD相似的合并症发生率较高,如代谢综合征,与无RA的患者相比,患心血管疾病的风险增加。

  淀粉样变:RA是继发性淀粉样变性的原因之一。在继发性淀粉样变性病例中,五分之一的患者在血管中有淀粉样蛋白沉积。即使在有明显淀粉样蛋白沉积和肝肿大的患者中,肝功能检查仍可能保持正常。对于淀粉样蛋白沉积在肝脏的患者,我们可能首先遇到碱性磷酸酶和谷氨酰肽酶的升高,此后氨基转移酶也会升高。

  代谢性肝脏疾病:这是一系列肝脏和胆管疾病,其临床表现复杂多变。最常见的遗传性代谢性肝脏疾病,如Wils病,血色素沉着症和α-1抗胰蛋白酶缺乏症。这些疾病可能在RA患者中巧合发展。没有文献资料显示RA患者有较高的肝脏和胆道系统疾病发生倾向。然而,已经观察到在罕见病例的这些疾病的发展过程中,与RA非常相似的多关节炎可能发展。

  乙型肝炎和丙型肝炎:急性或慢性病毒性乙型肝炎(HBV)以及丙型肝炎(HCV)进展期间,肝外表现可能以风湿病相关症状的形式发展,这可能推迟RA的早期诊断。HBC或HCV的风湿病表现应及时得到及时发现,因为它们通常发生无肝表现,并且可能被错误诊断为原发性自身免疫性风湿病。HBV和HCV感染可能在自身免疫性疾病的发病机制中起作用。研究表明,RA患者与普通人群HBV和HCV感染的患病率没有显着差异。然而,HBV和HCV感染影响治疗方法,从而影响RA的病程和预后,故认为在开始计划治疗之前,所有RA患者都需要进行HBV和HCV筛查。

  巨细胞病毒肝炎:巨细胞病毒感染可以是新感染或早期潜伏感染的再激活。这种感染最常见于免疫受损个体,包括免疫治疗的RA患者。当肝脏受到影响时,右上腹疼痛是主要症状之一,并与肝酶瞬时升高有关。

  EB病毒:这种感染可导致RA患者转氨酶短暂升高。除此之外,EB病毒感染一直被认为是导致RA发病的可能因素之一。

  所有用于RA治疗的药物都可能具有肝毒性,特别是当使用高于剂量时。患者有肝脏疾病史可能增加药物性肝损伤的风险。药物引起的肝损伤通常表现为转氨酶无症状升高,并且最常见的是暴发性肝炎。药物性肝损伤在RA中尤其常见在非甾体类抗炎药(NSAID)和甲氨蝶呤(MTX)治疗期间。

  非甾体类消炎药:应用于各种适应症的NSAID治疗中肝损伤的发生率为每年治疗患者3.7-5 / 100,000 。据估计,与其他形式的关节炎相比,如果将NSAID应用于RA治疗,则肝损伤风险会高出十倍。其他肝毒性药物的同时应用强调了NSAIDs在RA中的肝毒性。女性更易患NSAIDs的肝毒性作用。

  甲氨蝶呤:甲氨蝶呤可引起肝损害,其表现可从轻度无症状转氨酶增加至急性肝功能不全。持续异常转氨酶和肝功能检查可能会出现纤维化或肝硬化,通常发生在长时间使用后(通常2年或更长时间)和总剂量至少1.5 g。MTX对肝脏有不良影响的机制尚不清楚。许多研究已经调查了增加MTX毒性效应的可能性的因素。MTX首次使用的年龄,治疗持续时间,未治疗的高胆固醇,60岁以上的年龄,肥胖,叶酸缺乏和累积MTX剂量增加已被报道为MTX肝毒性的因素。用MTX治疗的RA患者补充叶酸可能会减少肝功能异常的发生率。对所有接受MTX治疗RA的患者常规使用叶酸补充剂。甲氨蝶呤在RA患者中增加了NAFLD发生的风险,但连接累积MTX剂量和NAFLD的确切机制仍不清楚。

  生物DMARDs:使用生物DMARD进行初级治疗的肝脏病变很少见,并且可能因轻微增加的转氨酶至严重的肝毒性而异。与抗TNF-α相关的肝毒性的潜在机制仍有待阐明。如果怀疑生物疗法诱发肝损伤,则应停止该疗法,直至疑似消除。

  在过去的十年中,越来越多的关注用生物DMARD治疗的RA患者中发生HBV再激活的可能性。宿主血清学状况和HBV-DNA水平是HBV再激活的主要因素:HBsAg携带者风险较高,并且随着HBV-DNA载量的增加风险增加。对于HBsAg阴性患者,抗-HBc和抗-HBs抗体的个体的再激活风险显着降低。在HBsAg阳性患者使用抗TNF-α治疗前进行拉米夫定预防治疗。

  在患有HCV感染的RA患者中使用抗-TNF-α治疗是安全的并且甚至可以是有用的,因为TNF-α途径参与HCV持续的肝脏炎症和纤维化进展。在生物治疗之前,必须在所有患者中进行HBV和抗HCV筛查。

  为了及时诊断肝病,最重要的是病历,实验室和影像学方法的选择。及时评估RA患者的肝损害病因需要完整的病史,包括酒精,麻醉品和肝毒性药物等用药史,以及还应包括是否存在恶性,自身免疫感染和遗传代谢的家族史。同时,为了排除药物引起的肝炎,需要肝毒性药物使用和肝病发展时间的数据。实验室分析包括转氨酶碱性磷酸酶,谷氨酰转肽酶,胆红素,白蛋白和凝血酶原时间等。影像学方面可采用肝脏超声检查,计算机断层扫描,磁共振和超声弹性成像等。

  在类风湿性关节炎的发展过程中,可以验证各种病因的肝损伤。为了早期发现肝脏损害,RA患者需要定期肝脏检查。及时评估肝脏损害的起因对于进一步的治疗计划,病程和RA预后常重要的。

  尽管进行了大量的研究和研究,但仍然没有关于在肝病患者中使用所有治疗方式的清晰观点。这特别是指某些重合的肝脏疾病。

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